血栓是人類健康的一大殺手，但與其他更加引人關(guān)注的疾病相比，普通民眾對(duì)血栓造成的危害卻知之甚少。僅靜脈血栓栓塞癥(VTE)每年就奪去歐盟地區(qū)50萬人的生命，是該地區(qū)艾滋病、乳腺癌、前列腺癌和交通事故造成的總死亡人數(shù)的兩倍多。

　　目前，以勃林格殷格翰的Pradaxa(dabigatran etexilate)和拜耳的Xarelto(rivaroxaban)為代表的一大批新型藥物正陸續(xù)走向市場(chǎng)，用以治療兩種情況下引發(fā)的血栓：一是手術(shù)之后發(fā)生的血栓；二是由心房顫動(dòng)(AF)引起的血栓。

　　研發(fā)瞄準(zhǔn)華法林不足

　　新型藥物的開發(fā)目標(biāo)是，既要在療效和安全性上與華法林媲美，又不會(huì)產(chǎn)生藥物間的相互作用，而且最好不需治療監(jiān)測(cè)。

　　在美國，華法林(Warfarin)是目前唯一一只獲得FDA批準(zhǔn)，用來預(yù)防手術(shù)后VTE及心房顫動(dòng)的口服抗血栓藥物。經(jīng)過50多年的臨床使用，已被證明是安全有效的。但是，華法林在使用時(shí)受到諸多限制，例如該藥與許多常用藥物及食品一起服用時(shí)會(huì)產(chǎn)生相互作用；該藥的治療作用必須由全科醫(yī)生(GPs)利用國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)血液測(cè)試方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以確保病人使用恰當(dāng)而又安全的劑量。

　　新型藥物的開發(fā)目標(biāo)是，既要在療效和安全性上與華法林媲美，又不會(huì)產(chǎn)生藥物間的相互作用，而且最好不需治療監(jiān)測(cè)。

　　另外，這些新藥還將與另外一只被證明有效的藥物——賽諾菲安萬特公司生產(chǎn)的enoxaparin爭(zhēng)奪市場(chǎng)份額。enoxaparin在歐洲和美國市場(chǎng)上分別以Clexane和Lovenox品牌銷售。

　　第一只進(jìn)入血栓治療市場(chǎng)的新藥是勃林格殷格翰的Pradaxa，該藥于2008年初在歐洲推出。Pradaxa是一種凝血酶直接抑制劑，凝血酶在血栓形成過程中起關(guān)鍵作用。Pradaxa被開發(fā)用來取代華法林，自1954年以來，華法林一直是預(yù)防醫(yī)院獲得性血栓的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。

　　緊隨Pradaxa進(jìn)入市場(chǎng)的是拜耳公司生產(chǎn)的Xarelto，該藥于2008年10月在歐洲上市。Xarelto是一種口服Xa因子抑制劑。目前這兩只藥物已在歐洲及其他一些國家獲得了批準(zhǔn)，用來防治全膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)后出現(xiàn)的血栓。勃林格殷格翰和拜耳均已向美國FDA提交了上述兩只藥物的審批申請(qǐng)，但還未獲準(zhǔn)在美國市場(chǎng)上銷售。

　　 新藥推廣遇阻

　　多種因素有可能制約Pradaxa和Xarelto在市場(chǎng)上的擴(kuò)張。

　　靜脈血栓栓塞癥(VTE)是深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)的統(tǒng)稱，危險(xiǎn)性最大的是已經(jīng)接受了全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)(THR)或全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)(TKR)的病人。據(jù)估計(jì)，50%的THR病人以及60%的TKR病人在手術(shù)后會(huì)發(fā)生血栓。

　　英國衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)協(xié)會(huì)估計(jì)，醫(yī)院獲得性DVT和PE每年讓英國國民保健系統(tǒng)(NHS)在診斷測(cè)試、藥品以及病人住院上支出2.228億英鎊的費(fèi)用。如果將間接費(fèi)用考慮在內(nèi)，這一數(shù)據(jù)將飆升至6.4億英鎊，其中包括每年需要支出4億英鎊為大約25%的病人進(jìn)行長(zhǎng)期治療，這些病人在以后的生活中可能會(huì)出現(xiàn)靜脈性腿部潰瘍。

　　目前，各種因素有可能制約Pradaxa和Xarelto在市場(chǎng)上的擴(kuò)張。

　　Decision Resources公司分析師Matthew Killeen表示，已有的治療藥物已經(jīng)在醫(yī)生腦海中深深扎根，并且受益于大量的臨床數(shù)據(jù)，所以，要讓醫(yī)生接受新藥并放棄熟悉的老藥將會(huì)非常困難。

　　賽諾菲安萬特開展了卓有成效的營銷活動(dòng)，其產(chǎn)品Clexane/Lovenox在市場(chǎng)上的滲透率極高。去年，Lovenox在全球各地實(shí)現(xiàn)了大約41億美元(合27億英鎊)的銷售額。

　　此外，Killeen表示，所有抗凝血?jiǎng)┒加锌赡軐?dǎo)致出血，新藥也不例外。如果病人發(fā)生出血，很多老藥可以扭轉(zhuǎn)這種不良反應(yīng)，然而，Pradaxa和Xarelto的影響將無法很快扭轉(zhuǎn)。雖然針對(duì)這些藥物的解毒劑正處于臨床前開發(fā)階段，但在短期內(nèi)還無法提供給病人使用。

　　價(jià)格可能是市場(chǎng)開發(fā)的又一障礙，尤其是在當(dāng)前的經(jīng)濟(jì)環(huán)境下，各國醫(yī)療保健系統(tǒng)都在強(qiáng)勢(shì)推行成本控制戰(zhàn)略，一些價(jià)格更為便宜的老藥無疑更為受寵。另外一個(gè)市場(chǎng)因素是，預(yù)計(jì)enoxaparin的生物仿制藥將獲得批準(zhǔn)，這將激發(fā)制藥公司對(duì)這一治療領(lǐng)域產(chǎn)生更大的興趣，并且有可能降低產(chǎn)品的價(jià)格。

　　其他競(jìng)品接踵而至

　　Pradaxa和Xarelto還面臨處于開發(fā)階段的其他競(jìng)爭(zhēng)性藥物的挑戰(zhàn)。

　　今年3月，《柳葉刀》雜志發(fā)表的一項(xiàng)名為ADVANCE-2的研究顯示，在預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后出現(xiàn)的VTE上，輝瑞和百時(shí)美施貴寶公司開發(fā)的抗凝血?jiǎng)゛pixaban(一種高選擇性Xa因子抑制劑)比Lovenox更加有效，而且不會(huì)增加出血的危險(xiǎn)。據(jù)估計(jì)，輝瑞和百時(shí)美施貴寶公司將在今年向歐洲監(jiān)管部門提交該藥的審批申請(qǐng)。

　　另外一只處于開發(fā)階段的口服Xa因子抑制劑是由Portola和默沙東公司共同擁有的betrixaban。在對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者所做的VTE預(yù)防試驗(yàn)中，betrixaban已被證明具有抗凝血作用，并且有希望應(yīng)用于心房顫動(dòng)的中風(fēng)預(yù)防。與此同時(shí)，betrixaban還是唯一一只對(duì)患有腎功能障礙的病人開展臨床試驗(yàn)的口服抗凝血?jiǎng)?/p>

　　阿斯利康正在開發(fā)的Brilinta(ticagrelor)，是一只口服抗血小板藥物，用于防治可能導(dǎo)致心臟病患者發(fā)生中風(fēng)的血栓。目前，阿斯利康正在等待歐洲和美國監(jiān)管部門對(duì)該藥的審批。分析人士預(yù)測(cè)，到2018年，包括Pradaxa和Xarelto在內(nèi)，目前處于研發(fā)階段的口服抗凝血?jiǎng)┟磕暧型a(chǎn)生140多億美元(合90億英鎊)的銷售額。

　　歐洲市場(chǎng)：一個(gè)良好的開局

　　2009年，Pradaxa和Xarelto在歐洲合計(jì)占有10%～15%的市場(chǎng)份額，這無疑是一個(gè)良好的開端。

　　預(yù)計(jì)Pradaxa和Xarelto都能達(dá)到“重磅炸彈”藥物的地位，前者的銷售峰值預(yù)計(jì)將高達(dá)60億英鎊，而后者的銷售峰值大約為20億英鎊。那么，迄今為止，它們的表現(xiàn)如何？

　　勃林格殷格翰公司的一名發(fā)言人表示，Pradaxa的銷售業(yè)績(jī)與公司的預(yù)期一致，但他拒絕透露實(shí)際數(shù)據(jù)。至于Xarelto，拜耳在2009財(cái)政年度的報(bào)告中說，該藥的全球銷售額為2400萬歐元(合2000萬英鎊)。不過，僅在過去的兩年內(nèi)，Xarelto和Pradaxa已經(jīng)在全球多個(gè)國家上市銷售，因此，現(xiàn)在對(duì)這兩只藥物下結(jié)論還為時(shí)過早。

　　Killeen表示，2009年，Pradaxa和Xarelto在歐洲合計(jì)占有10%~15%的市場(chǎng)份額，這是一個(gè)良好的開端，尤其是考慮到矯形外科醫(yī)生較為保守的開方習(xí)慣，“然而，我們預(yù)計(jì)，作為VTE初級(jí)預(yù)防手段的新穎口服抗凝血?jiǎng)溟_拓市場(chǎng)的速度將較為緩慢。”Killeen如是預(yù)測(cè)。

　　銷售潛力巨大

　　無論面臨什么挑戰(zhàn)，專家們認(rèn)為，Pradaxa和Xarelto的銷售潛力巨大，這兩只藥物有可能在市場(chǎng)上各領(lǐng)風(fēng)騷。

　　Killeen說：“我們?nèi)匀黄诖鼈兂蔀?lsquo;重磅炸彈’藥物。原因之一是，在未來幾年中，Pradaxa和Xarelto有望獲批用于多種VTE治療適應(yīng)癥，其中包括心房顫動(dòng)引發(fā)的中風(fēng)及復(fù)發(fā)性VTE的預(yù)防。根據(jù)目前Pradaxa和Xarelto的市場(chǎng)表現(xiàn)，我們預(yù)計(jì)這些藥物將會(huì)在其他市場(chǎng)上快速擴(kuò)張，并實(shí)施深層次的滲透。”

　　勃林格殷格翰已經(jīng)向FDA提交申請(qǐng)，希望將Pradaxa用于預(yù)防心房顫動(dòng)病人可能發(fā)生的中風(fēng)，并且預(yù)計(jì)會(huì)在2010年底或2011年初獲得批準(zhǔn)。據(jù)估計(jì)，這將促使Pradaxa的全球銷售額到2018年達(dá)到13億美元(合10億英鎊)。拜耳預(yù)計(jì)將在今年晚些時(shí)候提交申請(qǐng)，將Xarelto用于中風(fēng)預(yù)防這一大眾市場(chǎng)。

　　然而，這些藥物并不能將這一治療領(lǐng)域據(jù)為己有，因?yàn)樵S多制藥公司也在躍躍欲試，它們必將在這一治療領(lǐng)域展開競(jìng)爭(zhēng)。2009年秋季，賽諾菲安萬特生產(chǎn)的Multaq作為一種AF治療藥物被推向市場(chǎng)。不過，迄今為止，該藥并沒有產(chǎn)生與銷售預(yù)期相匹配的收入。