近日，華東理工大學化學與分子工程學院、費林加諾貝爾獎科學家聯(lián)合研究中心陳宜峰教授課題組在《自然•化學》上發(fā)表了研究文章，在線報道了課題組非張力飽和環(huán)胺的多樣化環(huán)擴張反應的研究新進展。

多樣性導向合成（Diversity-Oriented Synthesis，DOS）的核心目標是通過簡單的起始原料構(gòu)建出復雜且多樣化的有機化合物，這一理念在合成化學中具有重要意義。飽和環(huán)胺是天然產(chǎn)物和生物活性化合物中廣泛存在的結(jié)構(gòu)基元。圍繞含氮雜環(huán)的多樣性合成，開發(fā)新型的方法學一直是有機化學和藥物化學領(lǐng)域的重要研究目標。與傳統(tǒng)的從頭合成含氮雜環(huán)方法相比，直接利用現(xiàn)存數(shù)量龐大的飽和含氮雜環(huán)分子庫，通過骨架編輯快速生成具有不同環(huán)尺寸的多樣化類似物，可以顯著提升結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的研究效率。近年來，基于飽和環(huán)胺的α-官能化、遠端直接官能化反應已被廣泛報道，但對其直接骨架編輯面臨著巨大挑戰(zhàn)。盡管近期一些研究報道了飽和環(huán)胺的開環(huán)、氮原子消除、縮環(huán)反應等，這些轉(zhuǎn)化的目標產(chǎn)物通常不再包含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)。因此，將飽和環(huán)胺轉(zhuǎn)化為擴環(huán)后的含氮雜環(huán)，同時保持其原有功能性，依然是一項長期存在的挑戰(zhàn)。

早期的研究主要集中在利用高張力的氮雜環(huán)丙烷或氮雜環(huán)丁烷進行環(huán)加成反應。而現(xiàn)有的分子間擴環(huán)方法則主要針對非飽和碳-碳鍵或碳-雜原子鍵，例如經(jīng)典的Baeyer-Villiger氧化、Beckmann重排、Buchner反應、卡賓或卡拜插入等。然而，將易獲得的五元或六元飽和環(huán)胺直接擴環(huán)為結(jié)構(gòu)多樣化的類似物仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。近日，陳宜峰課題組開發(fā)了將甘氨酸衍生物作為兩個碳合成子直接插入五元或六元飽和環(huán)胺的方法，利用借氫策略，實現(xiàn)了串聯(lián)釕催化C-C鍵形成、逆-氮雜邁克爾加成和內(nèi)酰胺化過程，構(gòu)建出七元內(nèi)酰胺類衍生物，實現(xiàn)了形式上的[5+2]反應。進一步對產(chǎn)物進行衍生化，可以在脂肪環(huán)上模塊化插入碳一或碳二單元，最終將一個氮雜環(huán)轉(zhuǎn)化為多達五種不同的氮雜環(huán)。該技術(shù)為現(xiàn)有候選藥物的多樣化合成提供了一個前景廣闊的平臺。

該工作主要由華東理工大學化學與分子工程學院吳利城博士和博士研究生夏含玉完成，通訊作者為陳宜峰教授，并得到了曲景平教授的悉心指導。